Mit Viren gegen die Antibiotikakrise – Transkript

Dies ist das Transkript zu unserer Podcast-Folge „Mit Viren gegen die Anitbiotikakrise„.

Dennis Eckmeier: Dank Antibiotika sind viele bakterielle Infektionskrankheiten, die vor nicht einmal 100 Jahren noch eine tödliche Bedrohung waren, kaum noch der Rede wert. Doch schon 1945, in seiner Nobelpreisrede, mahnte der Entdecker des Penizillins, Alexander Fleming, zur Vorsicht. Durch Evolution würden Bakterien entstehen, denen Antibiotika nichts anhaben können. Inzwischen hört man immer wieder von gefährlichen Infektionen mit resistenten Keimen in Krankenhäusern. Gleichzeitig werden Antibiotika im großen Stil eingesetzt und jeder Einsatz ist eine Chance, einen resistenten Erreger zu erzeugen. Man muss laufend neue Antibiotika entwickeln, gegen die es noch keine Resistenzen gibt. Einige Forscher und Forscherinnen schlagen darum Alarm, wir könnten den Wettlauf verlieren und in eine Antibiotika-Krise hineinschlittern.

Einleitung

Für unseren ersten Feature-Beitrag habe ich mit einer Gruppe von Forschern gesprochen, die dem Kampf gegen bakterielle Infektionskrankheiten ein weiteres Instrument hinzufügen wollen: speziell gezüchtete Viren. Wer die Forscher*innen sind, wie sie das Problem angehen und was ihre Forschungsergebnisse bedeuten könnten, dazu gleich mehr nach den Meldungen.

Ich bin Dennis Eckmeier, bei mir ist mein Co-Moderator Bart Geurten. #00:01:21.5#

Bart Geurten: Hallo! #00:01:22.4#

Dennis Eckmeier: Wir haben zusammen Bio in Köln studiert und sind dann für die Doktorarbeiten nach Bielefeld gewechselt. Inzwischen sind unsere Urkunden zehn Jahre alt, ich war erst Postdoc, bin jetzt seit 2019 freier Wissenschaftskommunikator, und der Bart, der forscht an der Uni Göttingen. #00:01:39.2#

Bart Geurten: Wann können sie uns eigentlich den Doktortitel nicht mehr wegnehmen? Also ab wann verlieren die unsere Doktorarbeiten so wie bei der Merkel? #00:01:44.8#

Dennis Eckmeier: Die haben die Doktorarbeit von der Merkel verloren? Nein. #00:01:47.5#

Bart Geurten: Die ist irgendwie nicht aufzufinden. #00:01:48.4#

Dennis Eckmeier: Echt? #00:01:48.9#

MELDUNGEN AUS DER FORSCHUNG

Bart Geurten: Nun zu den Meldungen. Die helfen uns das Feature-Thema für den Podcast auszuwählen. Zum Thema Viren für den Kampf gegen Bakterien hat Dennis erst ein Kurzvideo in die sozialen Netzwerke gepostet und geschaut, wie es sich so macht. Als eines der drei erfolgreichsten Themen dort haben wir es dann für Meldungen aus der Forschung ausgewählt und noch einmal darüber gesprochen. Wieder gab es positive Reaktionen, weshalb Dennis dann die Forschenden kontaktiert hat. Zum Glück hatten die Lust und wir haben ein tolles Interview gemacht. Darauf basiert die Feature-Folge. Es lohnt sich also, auf Social Media mit uns zu interagieren, denn so wählen wir die Themen aus, die euch am meisten interessieren. Wir sind @expidforschung in den sozialen Netzwerken. Ihr könnt uns außerdem auf YouTube kommentieren oder per E-Mail. Die Adresse findet ihr in den Shownotes. Auf geht’s! #00:02:31.4#

Künstlich Evolution für die Anpassung an das neue Klima.

Dennis Eckmeier: 1. Meldung: Künstlich Evolution für die Anpassung an das neue Klima.

Machen wir so weiter wie bisher, könnte die globale Erwärmung bis zum Ende des Jahrhunderts vier bis acht Grad erreichen. Und beendet ist die Erwärmung dann auch noch nicht. Unvorstellbar! Zum Vergleich: In der letzten Kaltzeit vor 12.000 Jahren, als Deutschland von kilometerdicken Gletschern bedeckt war, war die durchschnittliche Oberflächentemperatur nur vier Grad kälter als heute. Diese Erwärmung verlief aber auch viel langsamer.

Eine so schnelle Erhitzung bedeutet auch, dass sich die Verteilung von Wetterlagen, also wann, wo es wie viel Niederschläge gibt oder eben auch nicht, schneller verändern, als die Natur sich anpassen kann. Alles in allem keine guten Aussichten für die Natur, aber vor allem auch nicht für uns. Denn unsere Nutzpflanzen sind daran angepasst, dass zu bestimmten Jahreszeiten bestimmte Wetterverhältnisse vorherrschen. Kommt der Regen zu spät oder zu früh oder bekommen Pflanzen zum falschen Zeitpunkt zu viel Licht, bringt das deren Lebenszyklus und ihr Wachstum durcheinander, es drohen Ernteausfälle.

Konventionelle Züchtungsmethoden brauchen Jahrzehnte, um neue Sorten zu erzeugen, die unter den neuen Bedingungen ausreichend Erträge hervorbringen können. Deshalb wird zurzeit wieder vermehrt diskutiert, die Zulassungsauflagen für genetisch veränderte Nutzpflanzen in der EU zu lockern. Denn dann könnten Züchter in wenigen Jahren gezielt Nutzpflanzen so verändern, dass sie schlechten Wetterverhältnissen gegenüber resistent sind.

Wie könnte das aussehen? Biologinnen der Ludwig-Maximilians-Universität in München leisteten hier wertvolle Vorarbeit. Um Gene zu finden, die Pflanzen gegenüber zu hoher Lichteinstrahlung resistenter machen, unterzogen sie Blaualgen einer künstlichen Evolution. Blaualgen vermehren sich in viel kürzeren Zyklen als Pflanzen. Außerdem benutzen sie den gleichen Photosynthese-Apparat wie unsere Pflanzen.

Die seit Jahrzehnten im Labor gehaltenen Blaualgen haben sich an die geringen Lichtverhältnisse dort angepasst. Hohe Lichtintensitäten können die Pigmente, also die Farbstoffe, die sie zur Photosynthese nutzen, schädigen. Weshalb die Blaualgen unter zu hoher Lichtintensität leiden.

Die Forscher setzen nun einen Teil ihrer Blaualgen immer höheren Lichtintensitäten aus, während sie gleichzeitig die Mutationsrate ihrer Gene erhöhten. So entstanden immer wieder Mutanten, die unter den neuen Lichtbedingungen besser wuchsen als die anderen Blaualgen. Die Mutanten und ihre Nachkommen konnten sich so durchsetzen. Im Prinzip ist das Evolution, die mit künstlichen Mitteln beschleunigt wird.

Mit genetischen Analysen fanden die Forscher*innen nun 100 veränderte Gene. Deren Veränderungen waren erstaunlich gering und wirkten sich vornehmlich auf die Struktur der kodierten Eiweiße aus.

Dann brachten die Forscher*innen zwei dieser Mutationen in die ursprünglichen Blaualgen ein. Beide dieser Veränderungen erzeugten eine erhöhte Lichtresistenz, wenn auch auf unterschiedliche Weise.

Da Pflanzen die gleichen Gene haben, könnte man auch hier die gefundenen Genvarianten mit Gene Editing in die Nutzpflanzen übertragen. Das könnte die Entwicklungszeit um Jahrzehnte verkürzen. Allerdings werden in Europa der Zulassung so veränderter Nutzpflanzen so viele Hürden in den Weg gestellt, dass der Zeitvorteil zunichte gemacht wird und es sich auch wirtschaftlich nicht lohnt.

Künstliche Evolution ist übrigens auch in der Feature-Episode ein zentrales Element. Die haben auch so eine Art künstliche Evolution gemacht. Ist eine coole Art, solche Sachen zu züchten. #00:06:10.3#

Bart Geurten: Und das scheint ja auch momentan die hippe Strategie in allen möglichen mathematischen Optimierungsmethoden. Also von AI-Building, was ja auch im Endeffekt künstliche Evolution ist, indem du die Gewichte über verschiedene Optimierungsstrategien fährst, bis hin zu ganz vielen anderen Optimierungsverfahren. #00:06:32.3#

Dennis Eckmeier: Es geht weiter mit Landwirtschaft im Prinzip. #00:06:35.8#

Wie Glyphosat Insekten schadet.

Bart Geurten: Ja.

Oft wird das Thema genmodifizierte Nutzpflanzen mit dem Thema Glyphosat in einen Topf geworfen. Das liegt daran, dass die umstrittene Firma Monsanto Nutzpflanzen hergestellt hat, die gegen Glyphosat resistent sind. Zu der Zeit hatte Monsanto die alleinigen Patentrechte an Glyphosat. Diese Geschäftsstrategie und auch die patentrechtlichen Ansprüche der Firma an ihrem Saatgut werden von vielen als problematisch gesehen.

Diese Themen haben mit der Züchtungsmethode eigentlich nicht viel zu tun. Trotzdem wird Monsanto benutzt, um Biotechnologie in der Landwirtschaft zu kritisieren.

Das Pflanzengift, oder auch Herbizid genannt, Glyphosat soll verhindern, dass auf dem Feld Wildpflanzen wachsen, die den Feldfrüchten Platz und Nährstoffe wegnehmen. Es unterbricht dazu einen Stoffwechselprozess, der in Pflanzen vorkommt, aber nicht in Tieren. Dabei ist es sehr effizient und tötet praktisch alle Pflanzenarten.

Wenn also die Pflanzen, die auf dem Feld angebaut werden, bereits resistent gegen Glyphosat sind, kann man es auch dann noch anwenden, wenn die Nutzpflanzen schon dort wachsen. Aber auch auf Feldern ohne genmodifizierte und Glyphosat-resistente Pflanzen wird das Herbizid verwendet, nämlich vor der Aussaat.

Seit langem wird Glyphosat von Umweltschützern für alle möglichen Probleme verantwortlich gemacht. Unter anderem wird vermutet, dass Glyphosat zum Insektensterben beiträgt.

Aber wenn Glyphosat einen Stoffwechselprozess unterbricht, den Insekten gar nicht haben, wie kann es dann Insekten schaden?

Ein Team der Universität Mainz, des Max-Planck-Instituts für Chemische Ökologie in Jena und des National Institute of Advanced Industrial Science and Technology in Japan hat einen Beitrag zur Beantwortung dieser Frage geleistet. Sie weisen darauf hin, dass Tiere nicht alleine leben, sondern in Symbiose mit einer großen Bandbreite an Mikroorganismen, zum Beispiel in deren Darm, wo sie bei der Verdauung helfen. Oft verlassen sich die Tiere auch auf die Fähigkeiten ihrer Bakterien, bestimmte Stoffe herzustellen. Dadurch sind die Bakterien sehr wichtig für die Gesundheit ihrer Wirte geworden.

In früheren Arbeiten hatten die Forscher*innen ein Bakterium identifiziert, das in Getreideblattkäfern lebt. Das ist ein weltweit verbreiteter Getreideschädling. Sie töteten das Bakterium im Käfer mit Antibiotika, das tötete zwar den Getreideblattkäfer nicht, doch ihr Außenskelett entwickelte sich deutlich heller und dünner als normalerweise. Dadurch werden sie in der Natur der Gefahr des Austrocknens und Fressfeinden gegenüber weniger gut geschützt.

Als sie den Käfer auf Futter aufzogen, das unterschiedliche Mengen Glyphosat enthielt, fanden sie ganz ähnliche Auswirkungen. Weiterhin fanden sie heraus, dass der Käfer sich in seiner Entwicklung auf das Bakterium verlässt. Es stellt wichtige Vorläuferstoffe für die Entwicklung der schützenden Außenhaut zur Verfügung, und zwar mittels des gleichen Stoffwechselprozesses, der auch durch Glyphosat gestört wird, den sogenannten Shikimate-Weg.

Dies war ein weiteres Beispiel dafür, wie Glyphosat Insekten schädigt, die mit Bakterien zusammenleben, die den Shikimate-Stoffwechselweg besitzen.

Im Fazit ihres Fachartikels mahnten sie ausdrücklich dazu, bei der Zulassung von Pflanzenschutzmitteln auf die unbeabsichtigten Nebenwirkungen zu achten, die durch das komplexe Zusammenspiel verschiedener Lebewesen auftreten können. Und im Besonderen natürlich zwischen Insekten und Bakterien in diesem Fall. #00:09:51.6#

Dennis Eckmeier: Also gibt’s auch gute Bakterien? #00:09:53.2#

Bart Geurten: Jede Menge. Also die Frage, die trotzdem am Ende immer bleibt für mich in dieser Glyphosat-Diskussion ist: Was machen wir mit den Landwirten? Die müssen ja in einem sehr umkämpften Markt ein sehr effizientes Produkt erzeugen. Und Glyphosat ist wahrscheinlich die günstigste und effektivste Methode dahin. Trotz allem ist das ja ein Riesenproblem für uns und auch für die Landwirte letztendlich, wenn Insekten sterben, gibt’s keine Bestäubung und auch keine Feldfrüchte mehr. #00:10:21.6#

Dennis Eckmeier: Genau! Das ist ja wieder so eine Sache mit diesem Glyphosat.

Es ist eigentlich das gleiche Problem wie mit Antibiotika auch. Die setzen jetzt überall Glyphosat ein und die Viecher werden, also die Pflanzen werden dann auch irgendwann resistent. Worauf ich hinaus will, ist, dass sie auch bei den Herbiziden und Fungiziden und diesen ganzen anderen Pflanzenschutzmitteln die ganze Zeit gegen die Evolution arbeiten müssen und ständig mit neuen Sachen kommen müssen.

Es gibt also nicht nur Glyphosat, es gibt auch jede Menge andere Herbizide. Und es war wohl früher auch so, dass die statt einem breiten, breit wirksamen Herbizid, wie eben diesem Glyphosat, viele unterschiedliche Herbizide benutzt haben, die aber nur einzelne Pflanzen angegriffen haben.

Dafür wurde dann viel mehr in Tonnen, viel mehr von dem Zeug aufs Feld gebracht.  Aber das scheint den Insekten weniger geschadet zu haben als das Glyphosat jetzt.

Das ist alles so ein Hin und Her.

Aber dass man was gegen das Insektensterben machen muss, ist, glaube ich, eindeutig.

Mit Licht hören

Und nun zu etwas völlig anderem: Wie Gehörlose Licht hören könnten.

Die Cochlea, auf Deutsch Hörschnecke, ist eine hohle Knochenspirale im Innenohr. Darin befindet sich eine Flüssigkeit, die durch Schall in Bewegung gebracht wird. Diese Bewegung überträgt sich auf Sinneshärchen, die dann elektrische Signale in unserem Hörnerv erzeugen, so hören wir.

Die Cochlea ist dabei so gebaut, dass hohe Töne gleich am Eingang zur Cochlea registriert werden, je tiefer die Töne sind, desto weiter hinten in der Cochlea werden sie registriert.

Gehörlosen, deren Hörnerv noch gut funktioniert, kann man mit einem Cochlea-Implantat das Leben erleichtern. Dazu werden Elektroden in die Cochlea geschoben, die dann den Hörnerv direkt stimulieren. Entsprechend der Tonhöhe und Verteilung sitzen Elektroden für tiefe Töne weiter hinten, die für hohe Töne weiter vorne.

Das Problem mit diesen Implantaten ist jedoch, dass die elektrischen Signale sich von der Elektrode aus recht weitgehend verbreiten können und damit auch benachbarte Frequenzen immer dann mitaktivieren. Das erschwert es natürlich, ähnliche Frequenzen auseinanderzuhalten. Und damit bleibt es zum Beispiel sehr schwierig bis unmöglich, Stimmen von Hintergrundgeräuschen zu unterscheiden.

Deshalb entwickelt das Team um Tobias Moser von der Uni Göttingen und dem Deutschen Primatenzentrum mit Hilfe ihrer Kooperationspartner ein Implantat, das die verschiedenen Tonhöhen mit besserer Trennschärfe auf den Hörnerv übertragen kann. Dazu wollen sie den Hörnerv mit Licht stimulieren statt mit Elektrizität. Licht breitet sich nämlich gerichteter aus.

Um das zu zeigen, wollen sie zunächst ein Implantat für Weißbüschelaffen konstruieren. Dazu haben sie mit aufwendigen bildgebenden Methoden die Beschaffenheit der Cochlea vermessen und mit diesen Daten eine Computersimulation erstellt. Das war besonders schwierig, weil die Cochlea so eine komplizierte Struktur ist und auch relativ tief im Schädel sitzt.

Die Simulation bestätigt, dass ein Cochlea-Implantat mit Licht tatsächlich Schallfrequenzen trennschärfer übertragen könnte. Mit Hilfe der anatomischen Daten haben die Forschenden auch schon einen Prototypen für Weißbüschelaffen entwickelt und die Implantation an Präparaten der Hörschnecke ihrer Versuchstiere ausprobiert.

Ich hatte in meinem Kurzvideo den Eindruck erweckt, dass ein solches Implantat schon am lebenden Weißbüschelaffen getestet worden wäre. Ganz so weit waren die Forscher aber noch nicht.

Aber selbst, wenn ein Prototyp an Affen erfolgreich getestet wird, bleibt ein Problem. Damit man den Hörnerv mit Licht stimulieren kann, muss man ihn gentechnisch verändern. Man muss also nicht nur ein neues Implantat entwickeln, sondern auch eine Gentherapie dazu.

Ja, ist ja eine coole Idee, ne. #00:14:25.9#

Bart Geurten: Ich habe mal vor Jahrzehnten, da war ich selber noch Student, einen Vortrag gehört, wo ich mal eine Rekonstruktion von einem alten Cochlea-Implantat gehört habe. Und ich war erstaunt, wie wenig Information zu dem Zeitpunkt noch übertragen worden ist. Zumindest die Daten und Simulationen, die man heute aus dem Moser Lab sieht, zeigen ein viel, viel besseres Klangerlebnis für die Leute. #00:14:53.7#

Dennis Eckmeier: Die einzige Sache, die mich halt so ein bisschen zweifeln lässt, dass das vielleicht auch gut angenommen wird, ist halt die Gentherapie. #00:15:01.3#

Welche Meldung interessiert Dich am meisten?

Bart Geurten: Okay. Jetzt seid ihr dran. Welche Meldungen sollen wir für unseren Podcast „Expedition in die Forschung“ näher betrachten? Künstliche Evolution als Klimaanpassung? Eine mögliche Rolle von Glyphosat im Insektensterben? Oder Lichtsignale hören? Schreibt uns die Antwort in die Kommentare oder in den sozialen Netzwerken oder per E-Mail. Links findet ihr wie immer in der Videobeschreibung beziehungsweise in den Shownotes. #00:15:25.3#

EXPEDITION: Mit Viren gegen die Antibiotikakrise?

Dennis Eckmeier: Und jetzt kommen wir zu unserer ersten Expedition. Vor einiger Zeit habe ich ein Kurzvideo zu einer Forschungsarbeit gemacht, das ganz gut auf Social Media ankam, das sehe ich an den Statistiken. Dann hat Bart die Arbeit in der minus ersten Folge ein bisschen ausführlicher vorgestellt. Daraufhin habt ihr gesagt: Ja, das wäre doch spannend mehr von zu hören. Also habe ich den Forschungscampus Jena angeschrieben und kurz darauf konnte ich ein Interview mit gleich drei Wissenschaftlern gleichzeitig führen. Hier ist die Story. #00:16:00.4#

Bart Geurten: Bakterien sind allgegenwärtig, auch in und auf unserem Körper. #00:16:06.1#

Ralf Ehricht: Solange man sich dann mal die Anzahl anschaut, dann bestehen wir ungefähr aus 1013 Zellen. #00:16:11.6#

Bart Geurten: 1013 ist eine 1 mit 13 Nullen, also 10 Billionen. #00:16:16.7#

Ralf Ehricht: Das ist eine ganz immense Zahl. Und schon einen Tag nach unserer Geburt bestehen wir aber aus 1014 Bakterien. #00:16:25.0#

Bart Geurten: Es leben also 10-mal so viele Bakterien in und auf uns, als wir Körperzellen haben, 100 Billionen. #00:16:30.5#

Ralf Ehricht: Die meisten davon sind im Darm. Das sind ungefähr 400 geschätzte Arten. Letztendlich müssen wir immer mit den Mikroorganismen leben. Und die sind immer perfekt angepasst, weil die sind ganz einfach viel schneller und haben eine viel größere Nachkommenzahl. #00:16:46.7#

Dennis Eckmeier: Außerdem haben Bakterien einige genetische Tricks auf Lager, die sie besonders anpassungsfähig machen. Nun gibt es viele Bakterien, die sind gut für uns. Die meisten sind eher so neutral. Aber dann gibt es noch einige, die sind gar nicht gut für uns. Und auch die sind überall und können sich an unser Immunsystem anpassen. Die längste Zeit waren wir Menschen diesen Bakterien ziemlich ausgeliefert. Die Geschichtsbücher sind voller bakterieller Pandemien und Seuchen. #00:17:13.0#

Bart Geurten: Berichte, wie Menschen an bakteriellen Entzündungen starben oder bleibende Behinderungen erlitten wie den Verlust des Gehörs durch eine Mittelohrentzündung, findet man überall. Auch Kindbettfieber gehörte dazu, dem sehr viele junge Mütter zum Opfer gefallen sind. #00:17:25.8#

Dennis Eckmeier: Drei große Innovationen brachten uns im Kampf gegen Bakterien voran: Hygieneregeln, vor allem für praktizierende Ärzte, Impfungen und vor allem Antibiotika. Als 1941 mit Penizillin das erste Antibiotikum für die Massenproduktion erhältlich wurde, änderte sich alles. Heute fühlen wir uns von bakteriellen Entzündungen kaum noch bedroht. Man könnte fast glauben, Bakterien seien gar nicht mehr da. Aber der Schein trügt, was man daran sieht, dass Antibiotika ständig zum Einsatz kommen. #00:17:54.2#

Stefan Monecke: Es gibt ja jede Menge solcher Dinge, die man normalerweise gar nicht mit Infektionskrankheiten in Verbindung bringt, die aber für die moderne Medizin trotzdem eine Notwendigkeit für Antibiotika bedeutet. Zum Beispiel Blinddarmoperationen oder wo man sich einen Backenzahn rausreißen lässt, Harnwegsinfektionen, alles solche völlig banalen Geschichten wären noch vor 100 oder 120 Jahren ein Todesurteil gewesen und heute redet man ja kaum noch drüber. Ist man drei Tage krankgeschrieben und dann geht’s normal weiter. #00:18:22.2#

Bart Geurten: Aber die Bakterien sind nicht nur immer noch da, sie sind auch immer noch höchst anpassungsfähig. Schon Alexander Fleming, der Entdecker des Penizillins, warnte in seinem Vortrag zum Nobelpreis 1945 davor, dass sich Bakterien an Penizillin anpassen. Es sei einfach, resistente Bakterien im Labor herzustellen, und auch im Körper sei es bereits beobachtet worden. Weil die Bakterien allgegenwärtig sind, kommen Antibiotika auch überall zum Einsatz und jedes Mal ist das eine Gelegenheit, bei der resistente Bakterien entstehen können. Für die Bakterien ist das alles nichts Neues. Antibiotika werden seit Urzeiten von Pilzen, Pflanzen und auch anderen Bakterien hergestellt. Und sie haben einen Trick, mit dem sie sich einen Vorteil verschaffen. #00:19:06.4#

Stefan Monecke: Die meisten Bakterien können Gene austauschen mit Kollegen derselben Spezies, aber auch mit anderen Bakterien. Und auf die Art können also, wenn ein Bakterium ein Resistenzgen entwickelt, erfindet, in Anführungszeichen, können auch andere Bakterien davon partizipieren. Und es hat sich also nun im Laufe von Jahren und Jahrzehnten eingespielt, dass manche Bakterien, unter anderem auch Staphylokokken Resistenzgene hervorbringen oder irgendwo erwerben und die dann auch anderen Bakterien zur Verfügung stellen. Diese Resistenzgene sitzen alle auf mobilen genetischen Elementen. Das heißt also, die sitzen, flapsig gesagt, nicht auf der Festplatte eines Bakteriums, sondern auf einer Diskette oder auf einem USB-Stick und die kann man eben auch rausziehen und woanders wieder reinstecken. Und mit diesen Resistenzeigenschaften horizontal, also nicht von Elternzellen zu Nachwuchszellen, sondern von einer Bakterienzelle an eine gleichzeitig existierende andere Bakterienzelle weitergegeben werden können. Und die können sich auch über Speziesgrenzen hinweg verbreiten, was natürlich auch bedeutet, wenn heute ein Darmbakterium, ein Escherichia Coli, die Resistenz hat, was jetzt nicht so schlimm ist, wenn man nicht gerade eine Blinddarmoperation durchmacht, dann kann man aber morgen dieselbe Resistenzeigenschaft in einer Typhus salmonella oder in einem richtig bösen Keim auftauchen. Dann setzt natürlich irgendwo ein Wettrüsten ein, dann kommen die Kollegen aus der Pharmaindustrie, modifizieren das Präparat ein bisschen, dass das gegenüber irgendwelchen Enzymen stabiler wird, dann kann man wieder drei oder fünf oder zehn Jahre lang relativ unbedenklich dieses neue Präparat geben. Dann gibt’s irgendwo ein neues Resistenzgen oder eine Mutation mit bekannten Resistenzgenen, und die Bakterien, die auf die Art resistent geworden sind, haben natürlich gegenüber ihren Artgenossen einen Vorteil aufgrund ihrer Resistenz, womit wir wieder bei der Evolution wären, und würden sich dann also ausbreiten auf Kosten der weniger resistenten Bakterien. Damit sind die im Wettbewerb mit uns letztlich, mit unseren neuen pharmakologischen Erfindungen, und sind gleichzeitig auch noch im Wettbewerb mit anderen Bakterien. Wobei natürlich Resistenz ein Vorteil bedeutet. #00:21:20.0#

Dennis Eckmeier: Und wir Menschen scheinen dieses Wettrüsten zu verlieren. #00:21:23.0#

Stefan Monecke: Die Anforderungen an jede Sorte Antibiotikum ist ja, die muss die Bakterien abtöten, aber sollte nicht dem Patienten schaden. Und das schränkt natürlich die Kreativität bei der Entwicklung neuer Antibiotika unwahrscheinlich ein und dadurch gibt es auch seit vielen Jahren keine oder kaum noch neue Gruppen von Antibiotika, sondern immer nur noch Variationen zu bekannten Themen. Also wir haben noch ein Penizillin und noch ein Cephalosporine, gerade von denen gibt’s besonders viele. Wo dann hier und da noch eine Seitenkette ran gehängt wird, die vielleicht die Wirkung irgendwelcher bakterieller Resistenzenzyme ein klein bisschen inhibiert. Aber was grundsätzlich Neues kommt kaum noch und ist eigentlich auch nicht mehr zu erwarten. Wir sind jetzt in einer Situation, wo wir zwar jede Menge toller Antibiotika haben, aber gleichzeitig auch irgendwo sozusagen das Ende der Fahnenstange sehen können und wissen, wenn wir die jetzt auch noch vermasseln durch zu großen Einsatz, durch zu massiven Einsatz, dann gibt’s eben irgendwo eine Lücke. Das heißt, die Patienten, bei denen diese Medikamente nicht mehr helfen, denen wird einfach gar nichts mehr helfen. #00:22:27.4#

Dennis Eckmeier: Und das ist die Antibiotika-Krise, eine weitere globale Krise. #00:22:31.7#

Bart Geurten: Prof. Ralf Ehricht erforscht, wie sich Bakterien, genauer Staphylococcus, an Antibiotika anpassen. #00:22:40.0#

Ralf Ehricht: Mein Name ist Ralf Ehricht, ich habe in Leipzig Biochemie studiert mit dem Schwerpunkt Protein-Biochemie. Habe mich dann in meiner Promotion mehr molekularbiologischen Themen gewidmet und vor allen Dingen der evolutiven Biotechnologie, das war damals noch ein relativ junges Feld, und habe mich eigentlich schon immer für Evolution interessiert. Evolution ist eigentlich das, was mich hierhergebracht hat am Ende. Nach meiner Promotion habe ich dann eine Firma mit aufgebaut, die Firma Clondiag Chip Technologies. Dort habe ich hauptsächlich Assay-Entwicklungen vorangetrieben, sprich also, anwendungsbezogene Tests. Und dort ging es vor allen Dingen um die medizinische Mikrobiologie. Das hat viele Fachbereiche überstreift. Es hat die Firma natürlich ein Wachstum erfahren, von damals fünf Leuten auf, nach 20 Jahren hatten wir dann zwei Übernahmen, wir sind 2006 durch Inverness Medical übernommen worden, sind dann zu Alere geworden. Und diese Firma wurde dann von Abbott gekauft, einen der größten Anbieter von diagnostischen Produkten, jetzt auch mit einem Standbein in Jena. Ich habe dann ein Angebot bekommen, eine Professur anzutreten hier an der Universität in Jena. Ich habe da sehr lange überlegt, muss ich sagen, und habe das dann aber angenommen. Ist noch mal eine Herausforderung gewesen, ein völlig anderer Weg, normalerweise wird der eigentlich immer umgedreht beschritten. Und habe da eine Abteilung ins Leben gerufen, die heißt optisch-molekulare Diagnostik und Systemtechnologie und beschäftigt sich im Wesentlichen auch mit Antibiotika-Resistenz und der Entwicklung und Translation von Forschungen in Produkte, um es ganz einfach auszudrücken. Und da sind wir jetzt seit anderthalb Jahren und sind natürlich noch in der Aufbauphase und bis jetzt macht‘s Spaß. #00:24:50.0#

Bart Geurten: Und mit dabei ist auch sein Mitarbeiter Dr. Stefan Monecke. #00:24:54.4#

Stefan Monecke: Habe Medizin studiert, habe mich dann auf Mikrobiologie spezialisiert und ungefähr zehn Jahre lang mikrobiologische Diagnostik gemacht an der Uniklinik in Sachsen. Ich habe dann auch angefangen, Antibiotika-Beratung auf Intensivstationen zu machen und dort auch mehrere Jahre lang dann im Prinzip jeden Tag eine Visite gemacht und mit den Kollegen diskutiert, welcher Patient welches Antibiotikum kriegen soll. Und irgendwann habe ich ein gemeinsames Projekt mit Herrn Ehricht begonnen, das ging damals um genetische Fingerabdrücke von resistenten Staph aureus, also von MRSA. Mit dem Ziel, erstmal rauszugucken, welche Resistenzgene sind in einem gegebenen Stamm vorhanden, welche Toxine hat dieser Stamm, also wie ist seine Virulenz einzuschätzen. Und dann auch mit immer größer werdender Gewichtung auf krankenhaushygienische Schwerpunkte zu schauen, ob zum Beispiel zwei Patienten denselben Stamm haben, also ob eine Übertragung im Krankenhaus da auf der Station passiert ist oder ob es nur ein Zufall war, dass die beiden Patienten eben vielleicht auch unterschiedliche Stämme aus unterschiedlichen Quellen haben. Es ging da so ein paar Jahre weiter, dann habe ich irgendwann sozusagen die Seiten gewechselt und bin auch zu Clondiag gekommen, weiter mit dem Schwerpunkt molekularbiologische Charakterisierung von MRSA als genetische Fingerabdrücke von MRSA. Und habe dann zuletzt den Wechsel unserer Arbeitsgruppe jetzt hier an die Uni, an die IPHT in Jena mitgemacht. Wir arbeiten nach wie vor sehr viel mit MRSA, wir arbeiten auch mit anderen multiresistenten Erregern. #00:26:31.9#

Bart Geurten: Also zwei Experten auf dem Gebiet der Evolution von Bakterien, die auch sehr viel Erfahrung aus der Privatwirtschaft und der klinischen Praxis mitbringen. Was kann man also gegen die Antibiotika-Krise machen? #00:26:42.7#

Stefan Monecke: Nun könnte man entweder uralte Antibiotika wieder auskramen, die seit vielen Jahren keiner mehr verwendet hat. In der Hoffnung, dass da auch keine Resistenzen mehr zirkulieren. Aber diese Medikamente haben meistens gruselige Nebenwirkungen. Das ist also nicht schön. Man kann vermeiden, Antibiotika zu benutzen, wenn man sie nicht braucht, deshalb predigen wir ja auch alle, bei Grippe zum Beispiel oder bei COVID sollte man keine Antibiotika geben. Einfach, um die Gesamt-Tonnage an Antibiotika, die vergeben wird, zu beschränken. Und man kann versuchen, das auch in der Tiermedizin ein bisschen zu reduzieren und arbeitet da auch dran. Oder man lässt sich irgendwas ganz anderes einfallen. #00:27:21.6#

Dennis Eckmeier: Und mit so einem ganz neuen Ansatz ist Dr. Lorenzo Corsini an die beiden herangetreten. #00:27:27.1#

Lorenzo Corsini: Ich bin Biochemiker von Haus aus. Ich habe mich schon immer für Natur und Experimente interessiert. Und so habe ich in Frankfurt Biochemie studiert, dann habe ich in Heidelberg am EMBL promoviert in Molekularbiologie. Dann wollte ich mal die die Wirtschaftsseite kennenlernen und bin Unternehmensberater geworden. Dann war ich zehn Jahre bei der Boston Consulting Group und habe Pharmaunternehmen beraten. Irgendwann hatte ich dann genug vom Beraten und wollte selber mal was machen, und deshalb habe ich mit zwei Partnern PhagoMed gegründet. Wir entwickeln antimikrobielle Wirkstoffe auf Basis von Phagen beziehungsweise deren abgewandelten Produkten, Endolysinen. Und wir machen das jetzt seit drei Jahren mit den Hauptzielen Staphylococcus aureus und bakterielle Vaginose. Aber wir haben auch verschiedene andere, Lysine vor allem, in der Pipeline. Und bei PhagoMed kümmere ich mich hauptsächlich um den ganzen wissenschaftlichen Teil und leite das wissenschaftliche Programm. #00:28:31.8#

Bart Geurten: Der Ansatz von Lorenzo Corsini, er hat es ja bereits erwähnt, ist der Einsatz von sogenannten Phagen. Das ist eine spezielle Gruppe von Viren, deren vollständige Bezeichnung ist Bakteriophagen. Was auf Deutsch so viel heißt wie Bakterienfresser. Und die zeichnen sich dadurch aus, dass sie Bakterien befallen, dass die Bakterien nicht überleben. #00:28:50.9#

Lorenzo Corsini: Und der Phage macht das, indem er am Ende des Reproduktionszyklus ein Enzym freilässt, das heißt Endolysin, und das zerschneidet die Zellwand und damit platzt die Zelle auf am Ende. #00:29:04.4#

Dennis Eckmeier: Bei der Herstellung von Antibiotika ist eine Schwierigkeit, dass sie nicht für Menschen giftig sein dürfen. Gilt das auch für Bakteriophagen beziehungsweise dieses Endolysin? #00:29:14.5#

Lorenzo Corsini: Das ist ein Enzym, das spaltet nur Peptidoglykan und Eukaryonten, also unter anderem Menschen, aber auch alle anderen höher-zelligen Organismen haben schlicht kein Peptidoglykan. Das ist auch der Grund, warum Phagen zum Beispiel nur Bakterien angreifen und nicht menschliche Zellen. #00:29:31.3#

Bart Geurten: Die Idee ist gar nicht mal so neu, aber die wissenschaftlichen und technischen Möglichkeiten waren bisher noch nicht gegeben. #00:29:38.3#

Lorenzo Corsini: Also auf die Idee ist man direkt eigentlich gekommen, als man Phagen entdeckt hat, das war 1917. #00:29:43.7#

Dennis Eckmeier: Übrigens auch an dieser Forschung am Endolysin war Alexander Fleming beteiligt, noch bevor er das Penizillin erfand. #00:29:49.9#

Lorenzo Corsini: Da wurden Phagen zum ersten Mal gegen Dysenterie benutzt, das ist die Bakterien-Ruhr. Die gibt’s heute fast gar nicht mehr in entwickelten Gesellschaften mit guter Hygiene. Aber das Problem war damals, erstens, man hatte noch gar nicht wirklich verstanden: Was ist eine bakterielle Infektion? Was ist eine virale Infektion? Welche Bakterien sind denn dafür verantwortlich? Es gab keine Diagnostik. Das heißt, damals Phagen effektiv einzusetzen, war so gut wie unmöglich. Das wurde versucht, das hatte hier und da ein paar Erfolge, aber es war eigentlich viel zu kompliziert für damals. Und dann kamen so in den 40er Jahren die ersten Antibiotika als kleine Moleküle und dann hat man es eigentlich ganz aufgegeben. Außer in Russland und in einigen Ländern des ehemaligen Ostblocks, da wurde das weiterverwendet. Es wurde auch, glaube ich, in den USA wurden noch bis in die 80er Jahre noch Phagen produziert, zum Beispiel von der Firma Eli Lilly. Auch in Deutschland, am Eppendorf-Klinikum wurden noch Phagen verwendet bis wahrscheinlich auch in die 80er Jahre. Aber das wurde immer mehr und mehr verdrängt und eigentlich immer weniger benutzt. Bis man jetzt eigentlich erst in den letzten vielleicht zehn Jahren wieder so weit ist, dass es bessere Diagnostik gibt, dass man genau versteht, zumindest bei einigen Infektionen, welches Bakterium ist für welche Infektion zuständig, verantwortlich. Dass man auch die Diagnostik hat, das herauszufinden, dass es automatisiert ist und billig und leistbar, also auf Spezieslevel zu diagnostizieren, wo die Infektion jetzt herkommt. Aber auch, was absolut notwendig war, war kostengünstige Genom-Sequenzierung, weil Phagen, um die wirklich zu verstehen, um quasi Bakterien mit den Phagen zu paaren, muss man eigentlich sowohl Bakterien als auch Phagen genomisch sequenzieren und genau verstehen, was man da tut. Und plus vielleicht noch regulatorische Gründe, dass es bis vor einigen Jahren eigentlich keinen klaren Pfad gab, wie man Bakteriophagen in GMP herstellen kann. #00:32:06.8#

Bart Geurten: GMP steht für Good Manufacturing Practices. Und das sind Grundregeln für die Massenproduktion sicherer und immer gleich hochwertiger Produkte. Die gibt es zum Beispiel für Nahrungsmittel und Nahrungsergänzungsmittel, Getränke, medizinische Geräte und eben auch Arzneimittel. #00:32:22.7#

Lorenzo Corsini: Das hat alles dazu geführt, dass es lange gedauert hat, bis man wieder drüber nachdenken konnte, Bakteriophagen als Arzneimittel einzusetzen. #00:32:29.0#

Dennis Eckmeier: Aber auch in neuerer Zeit sind Lorenzo Corsini und PhagoMed nicht die ersten, die Phagen zur Bekämpfung von Bakterien auf den Markt bringen wollten. Es gab sogar schon klinische Studien. #00:32:39.1#

Lorenzo Corsini: Alle klinischen Studien, die systematisch aufgesetzt wurden mit Randomisierung, mit Kontrollen, sind alle gescheitert. Und das hatte unterschiedliche Gründe. Zum Beispiel eine, das war Nestlé, die haben viel Geld investiert, eigentlich eine gut designte Studie gemacht, die wollten die Todesraten bei Kindern in Bangladesch durch diese schweren Durchfälle verringern. Und die hatten die Hypothese, wenn man Durchfälle, die durch enterotoxigene Escherichia Coli verursacht werden, mit Escherichia Coli Phagen behandelt und den Kindern Phagen oral verabreicht, dass man damit eben einen Vorteil für die Kinder haben könnte. Und das haben die gemacht, haben getestet gegen Placebo. Rauskam: keine Wirkung, kein Unterschied zum Placebo. Und da war das Problem dann, die Kinder hatten zwar eine mikrobiologisch nachgewiesene Diarrhö mit enterotoxigenen Escherichia Coli, aber die Escherichia Coli waren nicht unbedingt oder waren offensichtlich nicht der einzige Grund für den Durchfall. Und damit hat es einfach nichts gebracht, nur die speziellen Escherichia Coli aus dem Verkehr zu nehmen. Eine andere Studie war etwas anders aufgesetzt, da ging‘s darum, großflächige Brandwunden zu behandeln. Die Studie war in Europa und die ist am Ende daran gescheitert, dass die Phagen nicht stabil genug waren. Die haben eine Dosis eingesetzt, die Faktor 10.000 niedriger war als das, was sie eigentlich einsetzen wollten. Einfach weil der Cocktail an Phagen, die hatten 13 unterschiedliche Phagen gemischt gegen eine Spezies, um das Problem zu lösen, dass einzelne Phagen immer nur einzelne Stämme innerhalb von einer Spezies angehen. Und diese Mischung aus 13 Phagen war dann nicht wirklich stabil. Und zwischen, also in der Zeit zwischen Herstellung dieses Cocktails und der Anwendung ist die Konzentration oder Titer, wie wir das nennen, um Faktor 10.000 gesunken, und dann hat es natürlich keine Wirkung. Das heißt, diese zwei Beispiele zeigen, dass einfach Phagen technisch schwierig zu händeln sind und dass man einige technische Probleme lösen muss, um die Phagen wirksam zu machen. Das ist einmal, sich die Krankheit richtig aussuchen, sich sicher sein, dass die Spezies an Bakterien, die man angehen will, wirklich kausal für die Krankheit ist und dass es nicht weitere Spezies gibt. Das ist die Stabilität, das ist aber auch einfach die Wirkung der Phagen in der physiologischen Umgebung, wo sie wirken sollen. Weil normal testen oder man testet die viel im Labor im Wachstumsmedium, das heißt noch lange nicht, dass die auch im Serum funktionieren oder auf Biofilmen oder in irgendwelchen Geweben. #00:35:30.6#

Bart Geurten: Es gibt also einige Schwierigkeiten mit den Bakteriophagen. In der Nestlé-Studie hat man den falschen Krankheitserreger zu behandeln versucht. Und das ist gescheitert, weil im Gegensatz zum Antibiotikum die Viren wirklich nur eine Art von Bakterium angreifen. #00:35:47.1#

Dennis Eckmeier: In der anderen Studie haben sie 13 verschiedene Phagen gemischt, in der Hoffnung, eine breitere Wirkung zu erreichen. Dabei sind aber, platt gesagt, die Phagen kaputtgegangen. #00:35:56.4#

Bart Geurten: Aber Moment! Eben hat Dr. Corsini angedeutet, dass Bakteriophagen schon eingesetzt werden. Das stimmt, und zwar in Georgien. Und obwohl es bisher keine klinischen Studien gibt, in denen der Erfolg ihrer Anwendung bewiesen wurde. #00:36:09.2#

Lorenzo Corsini: Einer unserer Mitgründer, Prof. Wippermann, ist ein orthopädischer Chirurg in Hildesheim. Und der hat schon in den letzten 20 Jahren viele Patienten in Fällen behandelt, in denen er ansonsten mit den zugelassenen Arzneimitteln nicht mehr helfen konnte, und zwar meistens mit Phagen aus Georgien, die eben nicht im GMP hergestellt sind, also nicht nach den Regeln, mit denen man in Europa und den USA Arzneimittel herstellen muss. Die wurden nie in klinischen Studien getestet. Jede Charge von Phagen ist anders und es ist kaum kontrolliert, was die Unterschiede sind. #00:36:47.1#

Dennis Eckmeier: Und das wollen Lorenzo Corsini und seine Mitgründer bei der Firma PhagoMed ändern. #00:36:52.6#

Bart Geurten: Dazu mussten sie zunächst einmal Viren haben, die sie später in klinischen Studien testen können. #00:36:59.3#

Lorenzo Corsini: Wir wollten genau das Problem lösen, dass Wildtyp-Phagen typischerweise nur sehr begrenzt einzelne Stämme innerhalb einer Spezies lysieren und dass man somit, um zuverlässig alle Stämme in der Spezies zu lysieren, man einen großen Cocktail bräuchte. Das nennt man Wirtsspektrum, wie viele Stämme innerhalb einer Spezies ein Phage wirklich lysieren kann. #00:37:26.5#

Dennis Eckmeier: Die Viren sollen also nicht nur gegen einen einzelnen Bakterienstamm wirken, wie es normalerweise in der Natur ist, sondern gegen möglichst viele. Darüber hinaus haben Phagen aber natürlich das gleiche Problem wie Antibiotika. Die Bakterien könnten sich anpassen und resistent werden. Auch das soll verhindert werden. #00:37:42.9#

Lorenzo Corsini: Je leichter es für ein Bakterium ist, Resistenz gegen den Phagen zu entwickeln, desto niedriger am Ende ist das Wirtsspektrum des Phagen. Das heißt, wenn man verhindern will, dass sich schnell Resistenzen entwickeln, braucht man eigentlich Phagen, die diese Resistenzen nicht zulassen oder möglichst wenig zulassen. #00:37:58.5#

Bart Geurten: Und um solche Viren zu bekommen, hat man verschiedene Viren miteinander gekreuzt. Bei Kreuzungen denkt man natürlich an ein Männchen und Weibchen eine Haustierart, die der Züchter auswählt, damit die miteinander Babys machen. Also sexuelle Fortpflanzung, bei der das Erbgut zweier Tiere zusammengebracht wird. Aber Viren haben eigentlich keinen Sex, oder? #00:38:17.4#

Lorenzo Corsini: Es ist selten, aber manchmal passiert es, dass mehrere Phagen gleichzeitig, mehrere unterschiedliche Phagen gleichzeitig dieselbe Zelle infizieren. Und wenn das passiert, kann sich das Genom der unterschiedlichen Phagen durcheinandermischen und es entsteht ein neuer Phage. Und diese Veränderung gibt dem Phagen einen zufälligen Impuls, das führt wahrscheinlich in vielen Zellen in vielen Fällen dazu, die Genomstücke sind einfach nicht kompatibel und der entsprechend veränderte Phage stirbt einfach ab und es passiert überhaupt nichts. Aber in manchen Fällen passiert es, dass der Phage virulenter wird, dass der entweder sich schneller vermehrt, dass er besser an die Oberfläche der Bakterien adhäriert. Dass er vielleicht Möglichkeiten, fürs Bakterium Resistenz zu entwickeln, rausgeschmissen hat. Und das haben wir gezüchtet im Prinzip, wir haben eben diese Superinfektion, wie man die nennt, also Infektionen durch mehrere Phagen derselben Zelle, befördert und dann die entstehenden Phagen auf bestimmte Arten weiterpropagieren lassen, sodass die Phagen, die sich quasi positiv notiert haben in dem Sinne, dass sie aggressiver oder einfach effektiver geworden sind, dass die sich besser propagieren. Und das ist, was wir Evolution Squared Phagen nennen, weil der Vorgang ist im Prinzip natürlich, das passiert in der Natur auch, nur halt relativ selten, weil die Konstellation von Bakterien und Phagen und vor allem an unterschiedlichen Phagen am selben Ort immer niedrig ist. Und das kann man im Labor aber deutlich beschleunigen. #00:40:03.9#

Dennis Eckmeier: Also tatsächlich die klassische Zuchtmethode, aber für Viren. Ziemlich cool! Die Bakterien, die sie für die Züchtung benötigten, kamen aus Jena, wo Ralf Ehricht, Stefan Monecke und der Rest ihrer Gruppe an Staphylokokken forschen. #00:40:18.3#

Ralf Ehricht: Es ging uns ja hauptsächlich, wie Lorenzo eingangs schon erwähnt hat, darum, eine möglichst breite Vielfalt an Staphylococcus aureus Stämmen abzudecken. Und die Vielfalt ist eben so, also wie gesagt, 8 Milliarden Menschen auf der Erde, 30 % tragen den in der Nase. Das ist also eine ganze Menge. Und eine Vielzahl von Stämmen, natürlich selbst, wenn sie jetzt nicht resistent getestet werden gegen die Phagen, können natürlich in der Wildbahn so ein Resistenzgen erwerben durch ein Plasmid, durch ein mobiles genetisches Element. Deswegen spielt‘s eigentlich für die Etablierung der Phagen nicht unbedingt eine Rolle, ob ich möglichst viele MRSA habe oder nicht, sondern es spielt hauptsächlich eine Rolle, dass ich möglichst die gesamte epidemiologische Breite, also eigentlich alle Staphylokokken, erfassen möchte, die eben diese 30 % der 8 Milliarden besiedeln. #00:41:12.1#

Bart Geurten: Okay! Der Plan war also, sehr viele verschiedene Bakteriophagen in einen Behälter voller Bakterien hinein zu werfen. Das lässt man dann eine Weile stehen und in der Zwischenzeit setzen sich naturgemäß die Viren am meisten durch, die sich besonders gut in Bakterien vermehren können. #00:41:27.1#

Dennis Eckmeier: Dann nimmt man eine Probe von diesen Viren, die sich da durchgesetzt haben, und setzen sie zum Beispiel einem anderen Bakterienstamm aus. Und das wiederholt man dann ganz oft. #00:41:35.9#

Bart Geurten: Man braucht also jede Menge Bakterien, dafür braucht Lorenzo Corsini die Hilfe von Ralf Ehricht und seiner Arbeitsgruppe, zu der ja auch Stefan Monecke gehört. #00:41:44.4#

Dennis Eckmeier: Sie haben die Bakterien, über 100 Stämme von Staphylococcus aureus, bereitgestellt, die Züchtung lief dann bei der Firma PhagoMed. Von den Bakterien waren einige resistent gegen Antibiotika. Das war aber für die Entwicklung der Viren gar nicht so wichtig, sagt Ralf Ehricht, weil die Teile der Bakterien-DNA, auf denen die Resistenzen codiert sind, ohnehin bei allen Bakterienstämmen unterschiedlich sind. Viren, die viele Bakterienstämme infizieren könnten, würden sich aber an Eigenschaften anpassen, die möglichst viele der Bakterienstämme gemeinsam haben. #00:42:14.3#

Bart Geurten: Für die Arbeit mit für Menschen gefährlichen Krankheitserregern benötigte es natürlich besondere Vorkehrungen. #00:42:20.0#

Ralf Ehricht: Es gibt da Sicherheitsrichtlinien, die sehr streng sind, sowohl in Deutschland als auch in Österreich, und die werden dann klassifiziert in Sicherheitsstufe 1, 2, 3 und 4. Also 4 wäre sowas wie Ebola zum Beispiel, 3 wäre sowas wie Anthrax. Dann gibt’s noch 3**, also das ist sowas wie HIV zum Beispiel. Und in das Level 2 fallen zum Beispiel MRSA oder E. coli, also pathogene E. coli, und andere Bakterien. Und da gibt es ganz strenge Vorschriften hinsichtlich, wer da wie arbeiten darf. Es gibt Zugangsbeschränkungen, es gibt selbstverständlich eine Notwendigkeit, die Materialien einzuschleusen und raus dürfen nur Sachen, die natürlich komplett steril gemacht worden sind, um eben zu vermeiden, dass es zu einer Freisetzung kommt. Und noch viel schärfer wird das dann, wenn man das Ganze gentechnisch verändert, also wenn man Pathogene, die in der Natur vorkommen, zusätzlich noch gentechnisch verändert, dann ist das noch mal eine andere Sicherheitsstufe. Das haben wir in dem Zusammenhang jetzt nicht gemacht, aber auf beiden Seiten in unserer Kooperation haben wir natürlich in entsprechenden Sicherheitsumgebungen gearbeitet. Dafür sind wir auch ausgebildet, dafür haben wir auch die Zulassung, und das ist auch notwendig und Voraussetzung, um solche Arbeiten überhaupt durchführen zu können. #00:43:41.0#

Bart Geurten: Die Kreuzungen wurden dann bei PhagoMed gemacht, die ebenfalls über so ein besonderes gesichertes Labor verfügen. #00:43:47.1#

Dennis Eckmeier: Außerdem hatten sie mit einem großen Arbeitsaufwand zu kämpfen. #00:43:51.0#

Lorenzo Corsini: Ganz praktisch muss man dann alles so miniaturisieren, dass man möglichst viele unterschiedliche Kombinationen testen kann. Also überhaupt, die Kreuzungen werden in vielen unterschiedlichen Kombinationen gemacht, die unterschiedliche Phagen-Kombinationen werden zusammengebracht mit unterschiedlichen Kombinationen von Bakterien. Wir speziell haben dafür jetzt einen Pipettier-Roboter genommen, der sehr effizient ganz viele, wir nennen die 96 Well-Platten, hintereinander pipettieren kann. Also das heißt, das sind Platten mit kleinen Einsparungen, in denen kleine Volumina von eben Phagen und Bakterien zusammengebracht werden können. Und wir können da wirklich Hunderte Platten pipettieren, was mit Menschen schon schwierig zu machen wäre. Der Roboter ist dann wieder aus Sicherheitsgründen in ein großes Sicherheitskabinett eingebaut. Das heißt, also insgesamt, man braucht schon relativ viel Infrastruktur, um eine Arbeit wie die, die wir da beschrieben haben, zu machen. #00:44:49.7#

Bart Geurten: Diese 96 Well-Platten sehen aus wie Muffin-Bleche. Und in jeder Vertiefung passen dann so 1 oder 2 Milliliter Lösung rein. In Universitäten werden solche Pipettier-Roboter Sommer-Studenten genannt. #00:45:04.0#

Dennis Eckmeier: Aber woher weiß man jetzt, was da drin passiert? #00:45:08.0#

Lorenzo Corsini: Die eine Methode ist, einfach zu schauen, ob die Lösung trüb wird. Wenn Bakterien unkontrolliert wachsen im Nährmedium, dann trübt sich das Medium irgendwann ein und man erkennt an der Trübheit, wie viele Bakterien in der Lösung sind. #00:45:23.4#

Bart Geurten: Und jetzt kommen wir endlich zum Versuch. #00:45:24.8#

Lorenzo Corsini: Wir haben quasi die wilde Mischung an Phagen, die gezüchtet werden sollten, mit einzelnen Bakterienstämmen in Kontakt gebracht und dann am Anfang gesehen, dass die meisten von diesen Mini-Gefäßen auf den 96 Well-Platten trüb blieben. #00:45:44.0#

Dennis Eckmeier: Und da, wo die Lösung trüb bleibt, haben die Viren den Bakterien nichts anhaben können. #00:45:48.5#

Lorenzo Corsini: Und dann in weiteren Züchtungsrunden, wenn die immer wieder, wenn die Mischung, quasi wenn der Nachwuchs aus den Gefäßen mit unterschiedlichen Bakterienstämmen wieder auch miteinander gemischt wurden und wieder in Kontakt gebracht wurden mit neuen Bakterienstämmen, dann wurden immer mehr von diesen kleinen Gefäßen, blieben klar über Nacht. Immer mehr, am Anfang wenige und dann wurden immer mehr klar, immer mehr klar, immer mehr klar. #00:46:18.1#

Bart Geurten: Es hat also geklappt. Sie haben Bakteriophagen gezüchtet, die fast alle Bakterienstämme infizieren und mit Endolysin auflösen konnten. Es blieb die Frage: #00:46:28.8#

Lorenzo Corsini: Haben wir jetzt einen besonders effizienten Cocktail gezüchtet, das ist eine große Mischung, die in Summe alle Bakterienstämme lysiert, oder hatten wir einen Phagen gezüchtet, der alle lysiert? Deshalb muss man danach die Phagen isolieren, da gibt’s Methoden, und die einzelnen isolierten Phagen wurden dann sequenziert und dann aber auch wieder als Einzelphage getestet auf alle einzelnen Bakterienstämme. Und da haben wir gesehen, nein, wir hatten keinen Cocktail gezüchtet, sondern es hatte ein besonders effizienter Phage gewonnen. Beziehungsweise hatten wir mehrere solcher Phagen parallel gezüchtet. Und die besten Phagen haben wir dann Epsilon Square Phagen genannt. #00:47:17.5#

Dennis Eckmeier: Epsilon squared steht für Evolution Square. Mit der Züchtung haben die Forscher erreicht, … #00:47:22.6#

Lorenzo Corsini: Dass die Phagen ihr Wirtspektrum verdoppelt haben, dass Phagen entstanden sind, die wirklich Bakterienresistenz im Labor nicht mehr zulassen. Die werden sicher, irgendwann wird es Bakterien möglich sein, resistent zu werden, aber zumindest unter Laborbedingungen war es uns nicht mehr möglich, Resistenzen zu induzieren. #00:47:40.8#

Bart Geurten: Ein Super-Ergebnis. Nun hat PhagoMed also mehrere Viren erzeugt, die gegen einen großen Teil der im Menschen lebenden Staphylococcus aureus wirkt, zumindest in den kleinen Testgefäßen. Das nächste Ziel für PhagoMed ist die Entwicklung ihres Virencocktails für eine ganz bestimmte Anwendung. #00:48:01.5#

Lorenzo Corsini: Und besonders interessiert sind wir an den implantatassoziierten Infektionen, einfach weil in vielen Fällen ehrlich gesagt ca. 1 % pro Jahr bei diesen Prothesen diese dicken Biofilme bilden, das ist 80 % Staphylokokken. Und die sind mit Antibiotika alleine schlicht nicht behandelbar, man muss immer die Prothese wechseln oder zumindest operativ reinigen. Das sind schwerwiegende, hochbelastende Operationen für die Patienten. Und die Hoffnung ist, dass man mit Phagen einige Prothesen retten kann beziehungsweise weniger invasive chirurgische Verfahren anwenden kann, wenn man mit den Phagen die Bakterienbelastung reduziert beziehungsweise die Chance erhöht, dass die Infektionen komplett eradiziert wird. Das heißt, die nächsten Schritte sind, erst mal die Erstellung der Phagen in GMP, wieder Good Manufacturing Practice, damit man die überhaupt als Arzneimittel verwenden kann, und dann klinische Studien zu implantatassoziierten Infektionen. #00:49:17.9#

Dennis Eckmeier: Außerdem verfolgt PhagoMed noch einen weiteren Ansatz. #00:49:22.7#

Lorenzo Corsini: Ein Phage ist eigentlich ein sehr komplizierter Delivery Mechanismus für das Endolysin. Man könnte aber auch das Endolysin direkt alleine nehmen, aufgereinigt, produziert, rekombinant in E. coli aufgereinigt und dann einfach mit den Bakterien in Kontakt gebracht. Und das ist ein weiterer Entwicklungsansatz, den wir verfolgen, der bei vielen verschiedenen Bakterien und bakteriellen Infektionen natürlich auch sehr gut funktionieren könnte. #00:49:48.8#

Dennis Eckmeier: Und sind diese Viren denn wirklich die Lösung für die Antibiotika-Krise? Ralf Ehricht findet, dass man vor allem auch die Diagnostik verbessern muss. Also der Arzt muss sehr schnell herausfinden, welcher Erreger die Krankheit auslöst. #00:50:01.7#

Ralf Ehricht: Ein Grundproblem, weshalb wir auch in dieser Antibiotika-Krise sind und auch noch eine Weile sein werden, ist ja, dass wir immer sehr lange auf Diagnostik warten. Ein ganz einfaches Beispiel. Sie gehen zum Arzt und Sie haben eine Bronchitis oder Lungenentzündung. Dann will der Arzt eigentlich wissen, ist es bakteriell oder ist es viral. Weil beim Virus bräuchte er gar kein Antibiotikum geben, das würde eh nicht helfen. Er wird es in den meisten Fällen aber dennoch verabreichen, ganz einfach, weil sie nicht mehrfach kommen und zweitens, weil er eben nicht mit hundertprozentiger Sicherheit diagnostisch ausschließen kann, dass es nicht doch was Bakterielles ist. Und dem gilt es vorzubeugen. Wenn man also diagnostische Prinzipien weiterentwickelt, Hand in Hand mit Therapie, die es erlauben, Diagnostik vor Therapie zu machen, also schnelle Diagnostik, dann wäre das schon mal ein Meilenstein, Antibiotika viel spezifischer einzusetzen. Ein weiterer Punkt ist, man muss bedenken, wo werden eigentlich, also es sind ja mehrere hundert Tonnen pro Jahr, die verkonsumiert werden, und man schielt ja immer so auf die Krankenhäuser. Aber wenn man weiß, dass mehr als 60 % aller Antibiotika veterinär eingesetzt werden, um alleine Tiere zu züchten, nicht, um sie zu gesunden, weil sie krank sind, oder in der Fischzucht eingesetzt werden, dann ist das der eine Punkt. Und wenn man sich die andere Hälfte der Antibiotika im normalen Bereich anschaut, und dann mal guckt, wie ist denn die Aufteilung zwischen Hausarzt beziehungsweise behandelnden niedergelassenen Arzt und Krankenhaus, dann ist das noch mal eine Aufteilung, wo im Krankenhaus noch die wenigsten Antibiotika verabreicht werden. Die meisten werden also vom Hausarzt verschrieben. Und wenn man dort eine entsprechende Diagnostik überhaupt hätte, dass der Arzt eine fundierte Entscheidung oder eine bessere Entscheidung treffen kann, der macht das natürlich jetzt schon so gut wie es geht, aber er kann es nur so gut, wie die Diagnostik ist und wie lange sie dauert, dann kann man natürlich auch ganz andere Selektionsdrücke überzeugen. Weil am Ende setzen sich ja die Bakterien nur dann mit Antibiotika-Resistenz durch, wenn sie das auch wirklich benötigen. Und das ist das, was wir aktuell sehen. Und ich denke, die Phagen-Therapie hat in jedem Fall eine große Zukunft, und zwar aus dem einfachen Grund, weil sie spezifisch ist. Das ist das, was Lorenzo gerade erwähnte, also man kann gezielt Bakterien ausschalten. Und wir lernen ja immer mehr, wie wichtig Mikrobiome sind, also die Bakterien in und auf uns, die haben eine extrem wichtige Funktion, auch wenn wir die jetzt nicht alle kennen. Es ist also nicht klug, die alle platt zu machen, zu zerstören, um es mal flapsig zu sagen. Also gerichtet zu therapieren und das eben so individuell wie möglich zu machen. Es kann durchaus sein, dass eben bei Patient 1 etwas ganz anderes gut wirkt wie bei Patient 2. Und dort kann man, glaube ich, einen wichtigen Beitrag leisten. Abschließend zu sagen, es ist ein Problem oder es ist gelöst, also ich glaube, das wäre vermessen. Also ich glaube, spätestens nach COVID wissen wir ja jetzt, dass sowas sehr schnell gehen kann mit solchen Epidemien und dass Infektionskrankheiten nach wie vor eine große Rolle spielen. Ich glaube, das hat jeder gelernt jetzt mittlerweile. Und wenn man sich anschaut, woran Leute heute sterben, dann ist es tatsächlich so, dass natürlich in den Ländern mit sehr hohem Einkommen die meisten Menschen nicht an Infektionskrankheiten sterben, aber dort leben auch nicht die meisten, muss man auch fairerweise sagen. Und dort, wo die meisten Menschen leben, spielen Infektionskrankheiten immer noch die Haupttodesursache neben natürlich Herzinfarkt und Herzkreislauf-Erkrankungen. Und das hat wiederum was mit dem Alter zu tun. Wir werden das also so schnell nicht loswerden, wir werden damit leben müssen und wir werden damit leben müssen, damit umzugehen. Und ich glaube, die Wechselwirkung zwischen Phagen und Bakterien zu nutzen, ist meine Quintessenz, ist das Beste, was man tun kann. #00:53:50.5#

Dennis Eckmeier: Auch Stefan Monecke will nicht auf Wunder hoffen, sondern sieht die Phagen-Therapie als Ergänzung zu den Antibiotika. #00:53:57.5#

Stefan Monecke: Es wird natürlich auch nicht so sein, dass jetzt sozusagen der Super-Phage kommt und alle infektiologischen Probleme damit auf einen Schlag gelöst sind. Genauso wird es eben nicht laufen. Es wird bestimmt auch Krankheiten geben, wo man mit Phagen nicht wirklich weiterkommt oder wo man Phagen mit Antibiotika kombinieren kann. Und das wird eben sozusagen ein weiteres Werkzeug im großen Werkzeugkasten sein, aber es wird nicht die ultimative und alleinige Lösung für alle Probleme dieser Welt werden. Aber es wäre schon sehr hilfreich, wenn wir zum Beispiel eben bei so einer infizierten Endoprothese sagen kann, okay, hier gibt’s einen Phagen-Cocktail und die ersten drei Tage gibt man noch irgendein Antibiotikum, also Refobacin oder sowas dazu, dann können wir es nach drei Tagen absetzen, bevor der Patient Leberprobleme beispielsweise entwickelt und geben dann den Phagen noch zwei Wochen weiter. Damit wäre ja schon vielen Leuten irgendwo geholfen, wenn man solche Einsätze fahren könnte. Also sozusagen, wir sollten jetzt nicht auf Wunder hoffen, sondern eben wirklich auf realistische Lösungen für einzelne Patienten. Und da ist zum Beispiel eben die Aussage, wir können eine Refobacin-Gabe von einer Woche auf 3 Tage runterkürzen, würde schon manchen Leuten sozusagen eine funktionierende Leber erhalten, die sonst bei den Nebenwirkungen zu Schaden kommen würden. Und mit solchen Dingen könnte man wahrscheinlich wirklich noch viel erreichen. Da sehe ich das mit den Phagen auch ganz optimistisch, aber man muss natürlich auch sich immer bewusst sein, manche Sachen werden damit nicht gehen, manche Probleme kann man auch damit nicht lösen. Aber es ist auf jeden Fall ein Werkzeug mehr und das braucht man in der gegenwärtigen Situation auch. #00:55:31.2#

Bart Geurten: Auch Lorenzo Corsini meinte, dass die Weiterentwicklung der Diagnostik, also die Möglichkeit, so schnell und präzise wie möglich herauszufinden, welcher Erreger die Krankheit auslöst, ein absolutes Muss ist. #00:55:41.5#

Lorenzo Corsini: Meine Meinung dazu wäre, ich mache mir über die Antibiotika-Krise nicht schrecklich große Sorgen, weil ich glaube, dass es da gute technische Lösungsansätze gibt. Das ist einmal die Phagen selber und da gibt’s eben Methoden, wie wir die hier entwickelt haben, beziehungsweise wie der Ralf das beschrieben hat, dass man leistungsstarke High-Tech-Phagen entwickeln kann. Der andere Ansatz, den wir auch wirklich mit Hochdruck verfolgen, sind die Lysine, dass man gar nicht den ganzen Phagen nimmt, auf den viel einfacheren Ansatz geht, mit einzelnen Proteinen aus dem Phagen zu arbeiten, den Lysinen eben, das entwickeln wir gegen verschiedene Spezies. Und auch das ist eine weitere technische Möglichkeit, um bakterielle Infektionen zu behandeln, und zwar einmal bei resistenten Keimen. Aber es gibt noch diese zwei anderen Bereiche, eben Biofilme, wo Antibiotika prinzipiell nicht gut wirken und wo es vor allem mit Endolysinen meiner Meinung nach möglich sein wird den Therapiestandard deutlich zu verbessern in einigen Krankheiten. Und dann gibt’s noch Krankheiten, die ganz klar an einer Bakterienspezies oder Genus hängen, die aber mit Antibiotika nicht wirklich behandelbar sind, weil man dann zum Beispiel auf einer Mucosa, von der Schleimhaut alle Bakterien zerstören würde mit dem Antibiotikum. Man will aber nur die eine Bakterienart zerstören und die anderen zufriedenlassen. Und das ist mit Phagen oder Endolysinen möglich, weil die so spezifisch sind. Und auch das wird meiner Meinung nach den Therapiestandard in einigen Indikationen deutlich steigern. #00:57:27.9#

Dennis Eckmeier: Ralf Ehricht hat dann noch sein persönliches Fazit aus der Kooperation zwischen öffentlicher Forschung und Entwicklung in der Privatwirtschaft gezogen, das wir euch nicht vorenthalten wollen. #00:57:36.7#

Ralf Ehricht: Wichtig war, dass es Spaß gemacht hat. Dass es eine gute Kooperation war mit dem sichtbaren Resultat. Und wichtig ist aus meiner Sicht auch, dass man halt solche Ergebnisse tatsächlich irgendwie in eine wie auch immer geartete Pipeline bekommt, dass sie dann auch, sagen wir mal, in verfügbare Produkte übersetzt werden. Also es nützt die beste Wissenschaft nichts, wenn sie im Turm bleibt, sag ich immer. Und das war ein sehr schönes Beispiel und das hat auch sehr viel Freude gemacht, mit dem Team zu arbeiten. Das war sehr konstruktiv. #00:58:14.3#

Bart Geurten: Die Forschungskooperation dauerte etwa zwei Jahre und kam über den InfectoGnostics Forschungscampus Jena zustande. Bezahlt wurde die Forschung vom Bundesministerium für Bildung und Forschung, einmal durch eine Förderung für die Forschungscampus Jena und einmal für Ralf Ehricht. Außerdem verwendete Ralf Ehricht Teile seines Berufungspakets, das er bei Antritt seiner Professur von der Uni Jena erhalten hat. #00:58:37.1#

Dennis Eckmeier: PhagoMed finanziert sich durch private Investoren, die österreichische Forschungsförderungsgesellschaft und den Austria Wirtschaftsservice. #00:58:44.7#

Bart Geurten: Ich war mir gar nicht bewusst, dass Phagen früher schon bereits in der Behandlung gegen bakterielle Infekte eingesetzt worden sind. Das war für mich wirklich neu. Obwohl es sehr einleuchtend ist, weil eine der ersten Dinge, die wir im Genetik-Praktikum gemacht haben, waren Bakterien-Platten auszustreichen, um da irgendwelche Phagen oder Antibiotika drauf zu bröseln. #00:59:09.7#

Dennis Eckmeier: ah. Cool! #00:59:11.2#

Bart Geurten: Ich finde, das ist immer total nett zu sehen, dass so translative Einsätze, also anstatt noch tiefer zu bohren und, wie gesagt worden ist, noch eine weitere Seitenkette zu finden, die man ans Penizillin hängen kann, einfach wirklich sozusagen so einen Schritt zur Seite zu machen und zu sagen, wie können wir das Problem von einer ganz anderen Richtung aus anzugehen, sind ja häufig die Ansätze, die auch tatsächlich dann die besten Ergebnisse zeitigen. #00:59:39.7#

Dennis Eckmeier: Ja, ich fand’s auch cool. Ich habe die das auch gefragt, das ist jetzt nicht in der Story so gelandet im Großen und Ganzen, aber ich habe ja gentechnisch veränderte Organismen auch benutzt, du wahrscheinlich auch mit der Drosophila und da benutzt man ja Viren, die sind durchdesignt. Das heißt, man hat einen Code geschrieben quasi, man kann die sich selber schreiben und dann hat man die DNA und dann baut man sich da das Virus. Da muss man aber vorher wissen, wie es aussehen soll, welche Proteine da die infizierten Zellen machen sollen und so weiter. Und das haben die ja jetzt ganz anders gelöst. Die haben mal einfach die Viren da, die haben diesen Evolutionsansatz gewählt. Und das ist auch schon eine coole Sache. Also nicht designt, die wissen eigentlich gar nicht, was sie da wirklich verändert haben an den Viren. Die sehen halt nur, die sind jetzt virulenter und bringen die Bakterien besser um. #01:00:38.6#

Bart Geurten: Danach werden die ja wohl sequenziert. #01:00:42.2#

Dennis Eckmeier: Ja, ja. #01:00:43.2#

Bart Geurten: Also zum Zeitpunkt der Erstellung ist nicht klar, wie der Phage aussieht, aber bevor der Phage dann zum Einsatz kommt, wird er einmal komplett durch sequenziert und es ist vollkommen klar, welche Sequenz der Phage enthält, in dieser Titer-Geschichte. #01:00:56.8#

Dennis Eckmeier: Genau! #01:00:57.0#

Bart Geurten: Ist natürlich ein High-Through-Put-Ansatz, musst du ganze viele Phagen, ganz viele Titer-Platten, ganz viele Wells füllen und hoffen, dass du eine gute Kombination erwischst. #01:01:05.6#

Dennis Eckmeier: Deshalb die synthetischen Bachelor-Studenten, ich meine, die Pipettier-Roboter. #01:01:10.3#

Bart Geurten: Roboter. Ja, ist schon schön. Ich habe in meinem Leben ganz schön viele Titer-Platten gefüllt, bis man so eine Sehnenscheidenentzündung vom Pipettieren hat. Und dann trifft man irgendwo in der Firma einmal so einen Pipettier-Roboter, der 96 Well-Plates in 30 Sekunden befüllt und hat dann so kleine Tränchen in den Augen und geht wieder. #01:01:31.1#

Dennis Eckmeier: Ich möchte mich zum Abschluss dann noch ganz herzlich bedanken bei Lorenzo Corsini von der Firma PhagoMed in Wien und bei Ralf Ehricht und Stefan Monecke von der Uni Jena. #01:01:40.7#

Bart Geurten: Wenn dir unsere Expedition in die Forschung gefallen hat, dann abonniere doch mal den Podcast. #01:01:45.0#

Dennis Eckmeier: Der sollte inzwischen auf allen gängigen Podcast-Apps verfügbar sein, definitiv auf Spotify, Apple Podcasts, Google Podcasts und auch auf YouTube. #01:01:52.8#

Bart Geurten: Alle Infos zur Folge gibt es in den Shownotes und auf expeditionindieforschung.de. #01:01:57.6#

Dennis Eckmeier: Fragen, Vorschläge, Kritik und vor allem, welche Wissenschaftsmeldung ihr am spannendsten fandet, könnt ihr entweder in die Kommentare schreiben oder per E-Mail an kontakt@expeditionindieforschung.de. Danke fürs Zuhören und tschüss! #01:02:12.0#

Bart Geurten: Ciao! #01:02:12.8#